Proteïne C: Functie, Normaalwaarde en Tekort

Proteïne C speelt een belangrijke rol bij de antistolling. Het is echter een complex onderwerp wat een beetje achtergrondkennis vereist om te begrijpen. Dit artikel geeft je dat en vertelt je ook de risico’s en symptomen van tekorten en overschotten van proteïne C.

proteine c

Wat is proteïne C? 

Proteïne C, staat ook wel bekend als bloedstollingsfactor XIX of autoprotrombine IIA. De geactiveerde vorm speelt een belangrijke rol bij de regulatie van antistolling, celdood, ontsteking en permeabiliteit (doorlaatbaarheid) bij de bloedvatwanden van mensen. Proteïne C is een glycoproteïne en is afhankelijk van vitamine K. 

Hoe werkt proteïne C? 

Proteïne C is een zymogeen, dit houdt in dat het een inactieve stof is die door een enzym wordt omgezet en geactiveerd. Het wordt daarom ook wel een pro enzym genoemd. 

Het proteïne C-systeem heeft een grote invloed op de bloedstolling omdat het de activiteiten van factor VIIIa (FVIIIa) en factor Va (FVa) reguleert. Dit zijn cofactoren die betrokken zijn bij de activatie van factor X en protrombine.

Aanmaak. Proteïne C wordt in de lever opgebouwd tot een 461 aminozuren lange precursor waarna het vervolgens de factoren Va en VIIIa splitst en inactiveert. 

Inactieve vorm. Proteïne C circuleert in de bloedbaan als een inactieve precursor waar het wacht totdat het omgezet wordt in een actief serine protease. 

Actieve vorm. Aan het endotheliale oppervlak wordt proteïne C door het trombine-thrombomoduline complex geactiveerd. Proteïne C wordt geactiveerd doordat een klein peptide uit de de zware keten enzymatisch wordt verwijderd. In deze toestand is het als serine protease fysiologisch functioneel.

Proteïne C-tekort

Naar schatting heeft 1 op de 500 mensen één afwijkend gen, de milde vorm van proteïne C-tekort. De ernstige vorm proteïne C-deficiëntie is zeldzaam en komt bij 1 op de 4 miljoen mensen voor. 

De mensen met de milde vorm van proteïne C-deficiëntie zullen in de meeste gevallen nooit ernstige bloedstolsels ontwikkelen.

De volgende risicofactoren verhogen de kans op bloedstolvorming:

  1. operaties
  2. zwangerschap
  3. oudere leeftijd
  4. inactiviteit
  5. erfelijke bloedstollingsstoornis naast het proteïne C-tekort

Symptomen

Proteïne C-deficiëntie kan ten gevolge van de bloedstolsels de volgende aandoeningen veroorzaken met de bijbehorende symptomen:

  1. Diep-veneuze trombose: in de diepe beenaders kunnen de bloedklonters zwelling, gevoeligheid, pijn, en verkleuring van de huid geven. 
  2. Longembolie: bloedstolsels kunnen vanuit de diepe aderen van de benen of armen via de bloedbaan in de longen een longembolie veroorzaken. Symptomen zijn duizeligheid, pijn op de borst, koorts, hoesten en kortademigheid.
  3. Neonatale purpura: dit is een aandoening bij zuigelingen. De symptomen zijn donkerrode huidletsels die paars zwart worden (Purpura fulminans).
  4. Tromboflebitis: ontsteking en roodheid rondom de ader.
  5. Beroerte

Oorzaken 

Je kan met een proteïne C-deficiëntie geboren worden of de deficiëntie gedurende het leven verwerven. Verworven proteïne C-deficiëntie wordt veroorzaakt door:

  1. gedissemineerde intravasculaire stolling 
  2. grote bloedklonters
  3. leveraandoeningen en leverfalen
  4. infectie (sepsis)
  5. bepaalde vormen van chemotherapie 
  6. vitamine K-deficiëntie
  7. uitgezaaide tumoren
  8. warfarine behandeling (bloedverdunners)

De volgende aandoeningen en geneesmiddelen zijn met een verlaagde proteïne C-spiegel in verband gebracht:

  1. pulmonale embolie
  2. diepe veneuze trombose
  3. L-asparaginase therapie
  4. ademhalingsnood Syndroom 
  5. postoperatieve patiënten
  6. trombotische trombocytopenische purpura
  7. hemolytisch uremisch syndroom (HUS)
  8. een tekort aan vitamine K

Aangeboren defecten 

Het voorkomen van erfelijke proteïne-defecten onder trombosepatiënten:

  1. APC-resistentie: 20-30%
  2. Proteïne S-deficiëntie: 2-5%
  3. Proteïne C-deficiëntie: 2-5%: door een PROC-gen mutatie
  4. Antitrombine deficiëntie: 1-5%

PROC-gen mutatie. Overerving is autosomaal dominant waarbij twee defecte genen tot een ernstige proteïne C-deficiëntie leiden. Mutaties veranderen de aminozuren van proteïne C waardoor het zijn functie verliest en de bloedstolling verstoort raakt. Zonder functionele eiwitten worden stollingseiwitten niet meer geïnactiveerd waardoor de kans op abnormale bloedstolsels toeneemt. Type 1 mutaties leiden tot verlaagde proteïne C-niveaus terwijl er bij type 2 mutaties, productie plaatsvindt van afwijkende afunctionele proteïne C.

Behandeling 

De behandeling kan bestaan uit:

  1. staking van de warfarine behandeling
  2. vitamine K 
  3. heparine (bloedverdunner)
  4. Ceprotine: ceprotine helpt de proteïne C-activiteit normaliseren. 
  5. plasma

Verklein de kans op bloedstolsels:

  1. neem je medicijnen
  2. lichaamsbeweging
  3. niet te lang stilstaan of zitten
  4. genoeg water drinken

Te hoog proteïne C-niveau

De volgende aandoeningen en geneesmiddelen zijn met een verhoogde proteïne C-spiegel in verband gebracht:

  1. nefrotisch syndroom
  2. diabetes
  3. orale anticonceptiemiddelen
  4. late zwangerschap
  5. anabole steroïden

In de praktijk zijn klinisch verhoogde proteïne C-niveaus niet ernstig en zullen ze over het algemeen geen medische problemen veroorzaken.

Wat is de normaalwaarde van proteïne C

Zuigelingen. De gemiddelde proteïne C plasmaconcentratie van een gezonde voldragen zuigeling ligt tussen de 40 IE dL-1 en 60 IE dL-1 bij een leeftijd van 6 maanden. 

Gezonde volwassenen. De gemiddelde proteïne C plasmaconcentratie ligt bij gezonde volwassenen tussen 65 en 135 IE dL-1. 

Milde proteïne C-deficiëntie. Het activiteitsniveau van proteïne c ligt bij mensen met een milde proteïne C-deficiëntie tussen 20 IE dL-1 en de ondergrens per leeftijd. 

Matig ernstige proteïne C-deficiëntie. Hierbij ligt het proteïne c activiteitenniveau tussen 1-20 IE dL-1. 

Ernstige proteïne C-deficiëntie. patiënten met ernstige deficiëntie hebben een proteïne c activiteitenniveau lager dan 1 IE dL-1. 

Vaak worden functionele percentages gebruikt om het het relatieve proteïne C activiteiten niveau uit te drukken.

Met een proteïne C-test kan het proteïne C-gehalte in het bloed snel bepaald worden. De bloedverdunnende medicijnen moeten voor het afnemen een paar weken van tevoren gestaakt worden. 

Als zowel de proteïne C als de proteïne S-antigenen normaal zijn, is er over het algemeen sprake van een adequate stollingsregulatie.

Take home message 

Geactiveerde proteïne C speelt een belangrijke rol bij de antistolling, celdood, ontsteking en doorlaatbaarheid van de bloedvatwanden.

Je kan zowel een tekort als een overschot aan proteïne C hebben, maar in de praktijk is een tekort klinisch het meest significant. 

1 op de 500 heeft de milde vorm van proteïne C-tekort en slechts 1 op de 4 miljoen mensen heeft de ernstige vorm. 

Verschillende oorzaken kunnen een verworven proteïne C-tekort veroorzaken en daarnaast kunnen zwangerschap, operaties, inactiviteit, oudere leeftijd en een bijkomende erfelijke bloedstollingsstoornis het risico op bloedstolsels extra verhogen.

Over Diederik

Diederik heeft een medisch-wetenschappelijke achtergrond. In zijn vrije tijd schrijft hij over gezondheidskwesties.

Bronnen

Esmon, C. T. (2003). The protein C pathway. Chest, 124(3), 26S-32S.

Mosnier, L. O., Zlokovic, B. V., & Griffin, J. H. (2007). The cytoprotective protein C pathway. Blood, 109(8), 3161-3172.

Clark, P., Brennand, J., Conkie, J. A., McCall, F., Greer, I. A., & Walker, I. D. (1998). Activated protein C sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy. Thrombosis and haemostasis, 79(06), 1166-1170.

Fukudome, K., & Esmon, C. T. (1994). Identification, cloning, and regulation of a novel endothelial cell protein C/activated protein C receptor. Journal of Biological Chemistry, 269(42), 26486-26491.

Taylor Jr, F. B., Peer, G. T., Lockhart, M. S., Ferrell, G., & Esmon, C. T. (2001). Endothelial cell protein C receptor plays an important role in protein C activation in vivo. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 97(6), 1685-1688.

Dahlbäck, B., & Villoutreix, B. O. (2005). The anticoagulant protein C pathway. FEBS letters, 579(15), 3310-3316.

Laszik, Z., Mitro, A., Taylor Jr, F. B., Ferrell, G., & Esmon, C. T. (1997). Human protein C receptor is present primarily on endothelium of large blood vessels: implications for the control of the protein C pathway. Circulation, 96(10), 3633-3640.

Goldenberg, N. A., & MANCO‐JOHNSON, M. J. (2008). Protein C deficiency. Haemophilia, 14(6), 1214-1221.

Tait, R. C., Walker, I. D., Reitsma, P. H., Islam, S. I. A. M., McCall, F., Poort, S. R., … & Bertina, R. M. (1995). Prevalence of protein C deficiency in the healthy population. Thrombosis and haemostasis, 73(01), 087-093.

Khor, B., & Van Cott, E. M. (2010). Laboratory tests for protein C deficiency. American journal of hematology, 85(6), 440-442.

Allaart, C. F., Poort, S. R., Reitsma, P. H., Bertina, R. M., Briët, E., & Rosendaal, F. R. (1993). Increased risk of venous thrombosis in carriers of hereditary protein C deficiency defect. The Lancet, 341(8838), 134-138.

Stenflo, J. (1984, April). Structure and function of protein C. In Seminars in thrombosis and hemostasis (Vol. 10, No. 02, pp. 109-121). Copyright© 1984 by Thieme Medical Publishers, Inc..

Esmon, C. T., Ding, W., Yasuhiro, K., Gu, J. M., Ferrell, G., Regan, L. M., … & Esmon, N. L. (1997). The protein C pathway: new insights. Thrombosis and haemostasis, 78(07), 070-074.